Le Comité consultatif des médicaments gastro-intestinaux (GIDAC) de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis s'est réuni pour discuter de la demande supplémentaire de nouveau médicament (sNDA) d'Intercept pour OCALIVA® (acide obéticholique, OCA) dans le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP), une maladie rare et progressive qui affecte les femmes de manière disproportionnée. La sNDA a été soumise pour soutenir l'approbation complète d'OCALIVA et pour satisfaire aux exigences post-commercialisation confirmant un bénéfice clinique chez les patients atteints de PBC.
Avec plus de 42 000 années d'expérience collective des patients dans le monde réel au cours de ses huit années de commercialisation, OCALIVA est le premier traitement de seconde ligne approuvé avec de multiples résultats d'études évaluées par des pairs. Intercept est reconnaissant du soutien continu de la communauté de la PBC, y compris les patients et les prestataires de soins de santé qui ont contribué à la réunion d'aujourd'hui, et continuera à travailler en collaboration avec la FDA au nom des patients. La FDA prendra en considération le vote du comité, mais ce vote n'est pas contraignant pour l'agence.
La FDA prendra la décision finale et a fixé au 15 octobre 2024 la date d'action prévue par la loi PDUFA (Prescription Drug User Fee Act). La cholangite biliaire primitive (CBP) est une maladie auto-immune rare, progressive et chronique qui affecte les voies biliaires du foie et qui est la plus répandue (environ une sur 10 000) chez les femmes de plus de 40 ans. La CBP provoque une accumulation d'acides biliaires dans le foie, entraînant une inflammation et une cicatrisation (fibrose) qui, si elle n'est pas traitée, peut conduire à une cirrhose, à une transplantation du foie ou à la mort.
A propos d'OCALIVA® (acide obéticholique) OCALIVA, un agoniste du récepteur farnésoïde X (FXR), est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de cholangite biliaire primitive (CBP) sans cirrhose ou avec cirrhose compensée qui ne présentent pas de signes d'hypertension portale, soit en association avec l'acide ursodésoxycholique (UDCA) en cas de réponse inadéquate à l'UDCA, soit en monothérapie chez les patients qui ne tolèrent pas l'UDCA. Cette indication fait l'objet d'une approbation accélérée sur la base d'une réduction de la phosphatase alcaline (ALP). Une amélioration de la survie ou des symptômes liés à la maladie n'a pas été établie.
Le maintien de l'autorisation pour cette indication peut être subordonné à la vérification et à la description du bénéfice clinique dans des essais de confirmation. Contre-indications OCALIVA est contre-indiqué chez les patients présentant : une cirrhose décompensée ou un événement de décompensation antérieur une cirrhose compensée qui présente des signes d'hypertension portale (par exemple, ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombocytopénie persistante).
obstruction biliaire complète. Des cas de décompensation et d'insuffisance hépatique, parfois mortels ou entraînant une greffe du foie, ont été signalés lors du traitement par OCALIVA chez des patients atteints de CBP et de cirrhose, qu'elle soit compensée ou décompensée. Parmi les cas signalés après commercialisation, le délai médian de survenue d'une décompensation hépatique (par exemple, nouvelle ascite) était de 4 mois pour les patients atteints de cirrhose compensée ; le délai médian de survenue d'un nouvel événement de décompensation (par exemple, encéphalopathie hépatique) était de 2,5 mois pour les patients atteints de cirrhose décompensée.
Certains de ces cas sont survenus chez des patients atteints de cirrhose décompensée lorsqu'ils ont été traités à une dose supérieure à celle recommandée pour cette population de patients ; toutefois, des cas de décompensation et d'insuffisance hépatiques ont continué à être signalés chez des patients atteints de cirrhose décompensée, même lorsqu'ils ont reçu la dose recommandée. Une hépatotoxicité a été observée dans les essais cliniques d'OCALIVA. Une relation dose-réponse a été observée pour la survenue d'effets indésirables hépatiques, notamment l'ictère, l'aggravation de l'ascite et la poussée de cholangite biliaire primitive, avec des doses d'OCALIVA allant de 10 mg une fois par jour à 50 mg une fois par jour, dès un mois après le début du traitement par OCALIVA dans deux essais cliniques de 3 mois contrôlés par placebo chez des patients souffrant principalement de CBP au stade précoce.
Surveillez régulièrement les patients pour détecter la progression de la CBP, y compris les effets indésirables hépatiques, à l'aide d'évaluations cliniques et de laboratoire afin de déterminer s'il est nécessaire d'interrompre le traitement. Surveiller étroitement les patients atteints de cirrhose compensée, de maladie hépatique concomitante (p. ex. hépatite auto-immune, maladie alcoolique du foie) et/ou de maladie intercurrente grave pour déceler de nouveaux signes d'hypertension portale (p. ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombocytopénie persistante) ou des augmentations supérieures à la limite supérieure de la normale de la bilirubine totale, de la bilirubine directe ou du temps de prothrombine afin de déterminer si l'arrêt du médicament est nécessaire. Cesser définitivement l'administration d'OCALIVA chez les patients qui présentent des signes cliniques ou de laboratoire de décompensation hépatique (p. ex. ascite, ictère, hémorragie variqueuse, encéphalopathie hépatique), qui ont une cirrhose compensée et qui présentent des signes d'hypertension portale (p. ex. ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombocytopénie persistante), qui ont des effets indésirables hépatiques cliniquement significatifs ou qui présentent une obstruction biliaire complète.
En cas de maladie intercurrente grave, il faut interrompre le traitement par OCALIVA et surveiller la fonction hépatique du patient. Après la résolution de la maladie intercurrente, évaluez les risques et les avantages potentiels de la reprise du traitement par OCALIVA. Un prurit grave a été signalé chez 23 % des patients du groupe OCALIVA 10 mg, 19 % des patients du groupe de titration d'OCALIVA et 7 % des patients du groupe placebo dans le cadre d'un essai clinique contrôlé randomisé à double insu d'une durée de 12 mois auprès de 216 patients.
Le prurit sévère a été défini comme une démangeaison intense ou généralisée, interférant avec les activités de la vie quotidienne, ou causant de graves troubles du sommeil, ou un inconfort intolérable, et nécessitant généralement des interventions médicales. Envisagez une évaluation clinique des patients présentant un prurit sévère d'apparition récente ou s'aggravant. Les stratégies de prise en charge comprennent l'ajout de résines liant les acides biliaires ou d'antihistaminiques, la réduction de la dose d'OCALIVA et/ou l'interruption temporaire de l'administration d'OCALIVA.
Les patients atteints de CBP présentent généralement une hyperlipidémie caractérisée par une augmentation significative du cholestérol total, principalement en raison de l'augmentation des taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (C-HDL). Des réductions dose-dépendantes des taux moyens de C-HDL ont été observées après 2 semaines chez les patients traités par OCALIVA, soit 20 % et 9 % dans les groupes 10 mg et titration, respectivement, comparativement à 2 % dans le groupe placebo. Surveillez les patients pour déceler toute modification des taux de lipides sériques pendant le traitement.
Chez les patients qui ne répondent pas au traitement par OCALIVA après un an à la dose recommandée la plus élevée pouvant être tolérée et qui présentent une réduction du taux de C-HDL, il faut évaluer les risques potentiels par rapport aux avantages de la poursuite du traitement. Les effets indésirables les plus fréquents (= 5 %) sont les suivants : prurit, fatigue, douleur et gêne abdominales, éruption cutanée, douleur oropharyngée, étourdissements, constipation, arthralgie, anomalie de la fonction thyroïdienne et eczéma. Interactions médicamenteuses : Résines liant les acides biliaires Les résines liant les acides biliaires, comme la cholestyramine, le colestipol ou le colesevelam, adsorbent et réduisent l'absorption des acides biliaires et peuvent réduire l'absorption, l'exposition systémique et l'efficacité d'OCALIVA.
